1 La linea di difesa anti-cancro del sistema immunitario e i dilemmi della ricerca sulle cellule T δ
Il sistema immunitario costituisce l’arsenale più potente del corpo umano. Diversi tipi di cellule immunitarie sono paragonabili a spade, lance, alabarde e altre armi, ciascuna con proprietà distintive per contrastare i vari "cattivi" che invadono il corpo umano, inclusi batteri, funghi, virus, parassiti, nonché cellule tumorali-i "traditori" interni.
Tra questi, le cellule T δ rappresentano un sottoinsieme speciale di cellule immunitarie con una potente capacità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Clinicamente, livelli più elevati di cellule T δ nei pazienti affetti da tumore sono generalmente associati a una prognosi migliore. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale le cellule T δ identificano le cellule tumorali rimane non completamente chiarito.
Le cellule T sono leucociti vitali incaricati di rilevare anomalie all’interno del corpo, che vanno da batteri e virus invasivi alle cellule tumorali geneticamente mutate. Miliardi di cellule T pattugliano ogni giorno il corpo umano. Sulla loro superficie si trova una proteina chiamata recettore delle cellule T (TCR), che riconosce le molecole antigeniche presenti sulle cellule malate. Sulla base di questa caratteristica, numerosi sforzi di ricerca mirano a ri-ingegnerizzare i recettori delle cellule T per consentire alle cellule T di colpire meglio i tumori.
Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule T δ, un sottotipo di cellule T, fungono da cellule effettrici anti-tumorali altamente efficaci con un ampio potenziale-di targeting del tumore e sono particolarmente abili nel rilevare le cellule tumorali in diversi siti del corpo. Tuttavia, i prerequisiti molecolari che consentono alle cellule δ T di riconoscere ed eradicare le cellule tumorali rimangono poco chiari, impedendo agli scienziati di sviluppare immunoterapie antitumorali basate sulle cellule δ T-.
2 Landmark Nature Study: identificazione dei principali percorsi molecolari tramite lo screening CRISPR
Nell'agosto 2023, i ricercatori dell'Università della California, San Francisco (UCSF) hanno pubblicato un documento di ricerca sulla principale rivista accademicaNatura, intitolatoGli schermi CRISPR decodificano i percorsi delle cellule tumorali che attivano il rilevamento delle cellule δT.
In questo lavoro fondamentale, il team di ricerca ha combinato due piattaforme di screening CRISPR dell'intero genoma-per caratterizzare sistematicamente i determinanti molecolari funzionali che mediano le interazioni tra le cellule tumorali e le cellule T V 9Vδ2-il sottoinsieme più abbondante di cellule T δ umane. Tali interazioni fanno parte di una rete complessa che collega le cellule tumorali, le cellule T δ, altri compartimenti immunitari e il microambiente tumorale.
Nello specifico, il team ha utilizzato CRISPR per alterare migliaia di geni nelle cellule del linfoma e ha testato sistematicamente in che modo l'alterazione genetica influiva sul riconoscimento e sull'uccisione mediati dalle cellule T δ-delle cellule tumorali. Hanno identificato che le cellule T δ riconoscono un complesso molecolare noto come butirrofilina (BTN2A1-BTN3A), che era stato precedentemente convalidato come bersaglio delle cellule T δ.
Rimaneva un enigma critico: le butirrofiline sono espresse sulla superficie di numerose cellule umane, sia sane che malate. Di conseguenza, il team ha studiato ulteriormente come le butirrofiline vengono regolate durante il riconoscimento delle cellule tumorali da parte delle cellule T δ e quali meccanismi distinguono il loro stato in alcune cellule tumorali.
3 Regolazione mediante stress metabolico: la via dell'AMPK media l'espressione della butirrofilina
Il team di ricerca ha condotto un'analisi approfondita-dei risultati dello screening CRISPR e ha scoperto la logica fondamentale che distingue le cellule tumorali da quelle sane: lo stress cellulare modula direttamente l'abbondanza dei complessi butirrofilinici superficiali.
La cancellazione dei geni che regolano lo stress cellulare e il dispendio energetico aumenta i livelli superficiali di BTN2A1-BTN3A sulle cellule tumorali, rendendo queste cellule più suscettibili all'uccisione mediata dalle cellule δ T.
La biosintesi del colesterolo eccessivamente attiva, un segno distintivo comune delle cellule tumorali in rapida divisione, facilita l’attivazione dei complessi di butirrofilina, rendendo le cellule tumorali più facilmente rilevabili dalle cellule T δ.
L'induzione di BTN3A e BTN2A1 durante la crisi metabolica cellulare dipende dalla proteina chinasi attivata dall'AMP- (AMPK).
Basandosi su questo meccanismo, sono stati eseguiti esperimenti di validazione funzionale. La metformina, una piccola-molecola agonista dell'AMPK, attiva la segnalazione dell'AMPK nelle cellule tumorali, promuove l'espressione del complesso BTN2A1-BTN3A e quindi migliora la citotossicità tumorale mediata da V 9Vδ2 TCR-. Questi risultati sono stati convalidati in linee cellulari tumorali e organoidi tumorali derivati dai pazienti.
Si può tracciare una vivida analogia: i complessi di butirrofilina agiscono come indicatori luminosi sulle superfici cellulari. Nelle cellule sane, la scarsa espressione di queste proteine genera deboli segnali che non innescano l’attacco immunitario. Nelle cellule tumorali, lo stress elevato aumenta drasticamente l’abbondanza di complessi di butirrofilina, analogamente a migliaia di luci che illuminano l’oscurità e segnalano alle cellule T δ la posizione delle cellule tumorali, che vengono successivamente prese di mira ed eliminate.
4 Significato scientifico e prospettive di traduzione clinica
QuestoNatural'articolo illustra un meccanismo di sorveglianza del tumore dipendente dal metabolismo-: le cellule T δ discriminano le cellule tumorali dalle cellule sane rilevando l'abbondanza di complessi butirrofilinici superficiali.
Lo studio ha due importanti implicazioni: in primo luogo, teoricamente, fa avanzare la comprensione fondamentale della sorveglianza del tumore delle cellule δ T stabilendo il collegamento tra lo stato metabolico cellulare, le proteine della famiglia BTN e il riconoscimento delle cellule T δ. In secondo luogo, per le applicazioni traslazionali, apre nuove strade per l’immunoterapia tumorale. Aumentare i livelli di butirrofilina sulle cellule tumorali rappresenta una strategia per potenziare l'attività anti-tumorale delle cellule T δ. La proprietà di attivazione AMPK-dimetforminafornisce anche un regime candidato per l’immunoterapia combinata.
In sintesi, questo studio fondamentale colma una lacuna critica nella comprensione dei meccanismi anti-cancro delle cellule T δ, ponendo solide basi teoriche per lo sviluppo di immunoterapie antitumorali basate sulle cellule T δ di prossima generazione-.
