La metformina è tra i farmaci orali più prescritti per il diabete mellito di tipo 2 in tutto il mondo. La ricerca condotta negli ultimi decenni ha verificato che, oltre alla sua indicazione principale per la gestione del diabete, la metformina esercita importanti effetti potenziali nella terapia anti-cancro, negli interventi anti-invecchiamento e nel trattamento di diversi disturbi metabolici, guadagnandosi il soprannome di "farmaco miracoloso". Recentemente, un documento di ricerca che affronta il problema della degradazione del PD-L1 mediata dalla metformina è diventato virale nei feed dei social media. Lo studio conferma che questo farmaco miracoloso è in grado di potenziare l’efficacia immunoterapeutica, aggiungendo un’altra preziosa applicazione farmacologica al suo portafoglio.
Inversione del deterioramento cognitivo
I pazienti che soffrono di dolore cronico sviluppano spesso deficit cognitivi associati al dolore, che persistono anche dopo la somministrazione di analgesici convenzionali. La corteccia cerebrale prefrontale possiede un’elevata plasticità neurale e si ipotizza che il rimodellamento corticale adattivo innescato dal dolore persistente sia il motore sottostante di tale disfunzione cognitiva. Gli interventi clinici convenzionali attualmente non riescono a risolvere adeguatamente il deterioramento cognitivo indotto dal dolore. I ricercatori dell'Università del Texas a Dallas hanno costruito un modello murino che riepiloga la disfunzione cognitiva correlata al dolore-per esaminare gli effetti terapeutici di più agenti farmacologici. Esperimenti in vivo hanno dimostrato che un regime terapeutico di 7-giorni a base di metformina somministrata alla dose di 200 mg/kg di peso corporeo ha ottenuto una completa inversione del dolore-indotta dai deficit cognitivi nei topi. Al contrario, il gabapentin, un agente di prima linea per il dolore neuropatico e l’epilessia, non ha mostrato alcun beneficio terapeutico comparabile. Questi risultati supportano il riutilizzo della metformina per il trattamento del deterioramento cognitivo nei pazienti che convivono con dolore neuropatico.
Terapia adiuvante per la cessazione del fumo
Il fumo di tabacco costituisce la principale causa prevenibile di morbilità e mortalità a livello globale; tuttavia, la maggior parte dei fumatori fatica a smettere con successo a causa dei gravi sintomi di astinenza durante la cessazione del fumo. I ricercatori dell’Università della Pennsylvania hanno identificato che la somministrazione cronica di metformina attiva la cascata di segnalazione AMPK, mentre la segnalazione AMPK viene soppressa con la sospensione della metformina. Di conseguenza, il gruppo di ricerca ha ipotizzato che l’attivazione farmacologica della via AMPK potrebbe alleviare le manifestazioni di astinenza. Come agonista canonico dell'AMPK, la metformina è stata somministrata a topi che mostravano risposte di astinenza e nei soggetti animali è stato osservato un sollievo misurabile dei comportamenti di astinenza. Questa ricerca conferma l'utilità della metformina come agente adiuvante nei programmi di cessazione dal fumo.
Inversione della fibrosi polmonare
La fibrosi si riferisce a risposte aberranti di riparazione dei tessuti innescate da lesioni tissutali in più organi viscerali. Il metabolismo cellulare governa i processi riparativi e di rimodellamento attivati dopo il danno tissutale. L'AMPK funziona come un interruttore metabolico principale, reindirizzando il metabolismo cellulare da uno stato anabolico verso il metabolismo catabolico. Gli scienziati dell'Università dell'Alabama a Birmingham hanno scoperto un'attività AMPK soppressa all'interno di lesioni fibrotiche raccolte da pazienti con diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica, nonché da modelli murini di fibrosi polmonare indotta da bleomicina-. Nel frattempo, le lesioni fibrotiche presentavano popolazioni elevate di miofibroblasti resistenti all'apoptosi-. L'attivazione farmacologica dell'AMPK tramite metformina nei miofibroblasti ripristina la suscettibilità cellulare alla morte cellulare per apoptosi. Inoltre,metforminaaccelera la risoluzione delle lesioni fibrotiche accertate nei modelli animali. Questo studio indica che la metformina e gli agonisti AMPK alternativi rappresentano validi candidati per invertire la patologia fibrotica consolidata.
Effetti anti-età
È stato dimostrato che la metformina prolunga la durata della vita in diversi modelli animali, ma il suo impatto molecolare sulle cellule umane è rimasto scarsamente caratterizzato fino a studi recenti. I ricercatori dell'Istituto di biofisica dell'Accademia cinese delle scienze hanno confermato che la metformina a basso- dosaggio estende la durata della vita replicativa dei fibroblasti umani e delle cellule staminali mesenchimali e rallenta la progressione della senescenza cellulare. Ulteriori esplorazioni meccanicistiche hanno rivelato una ridotta espressione di glutatione perossidasi 7 (GPx7) insieme alla senescenza cellulare, e la carenza di GPx7 fa precipitare direttamente la senescenza prematura. La metformina sovraregola i livelli nucleari del fattore di trascrizione Nrf2, che a sua volta aumenta la trascrizione del gene GPX7 e aumenta l'abbondanza della proteina GPx7 all'interno del reticolo endoplasmatico. È stato inoltre validato che l'asse di segnalazione metformina-Nrf2-GPx7 ritarda la senescenza nei modelli di Caenorhabditis elegans. Questa ricerca chiarisce il meccanismo molecolare concreto attraverso il quale la metformina attenua la senescenza nelle cellule umane.
Cellule di carcinoma epatocellulare affamate
Il carcinoma epatocellulare (HCC) manifesta firme metaboliche distinte rispetto agli epatociti normali: le cellule HCC sovraesprimono l'esochinasi 2 ad alta-affinità (HK2) mentre sopprimono l'attività catalitica della glucochinasi (GCK). Questo esclusivo fenotipo metabolico del glucosio consente una terapia mirata selettiva contro le cellule maligne dell'HCC. I ricercatori dell’Università dell’Illinois a Chicago hanno inizialmente tentato di bloccare la glicolisi tramite l’inibizione dell’HK2 per affamare le cellule dell’HCC, ma la monoterapia con HK2 ha prodotto un’efficacia limitata nel frenare la proliferazione del tumore. Le cellule HCC sviluppano una riprogrammazione metabolica adattiva dopo la soppressione di HK2 sovraregolando la fosforilazione ossidativa mitocondriale per sostenere l'approvvigionamento energetico. La co-somministrazione di metformina annulla questo meccanismo di sopravvivenza adattativa delle cellule tumorali e il regime terapeutico combinato induce marcatamente la morte delle cellule dell'HCC e sopprime la crescita del tumore. Questa ricerca evidenzia la combinazione di inibitori HK2 e metformina come una promettente strategia terapeutica per il trattamento del carcinoma epatocellulare.
