Negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato che i pazienti diabetici che assumono metformina cloridrato presentano un’incidenza di cancro notevolmente inferiore. Nel frattempo, rispetto all'insulina e alle sulfaniluree per la gestione del diabete, la metformina cloridrato è associata a una riduzione della mortalità specifica per cancro-. Per i pazienti con cancro del polmone, i pazienti con cancro del polmone in stadio IV complicato da diabete che ricevono metformina cloridrato ottengono tassi di sopravvivenza significativamente migliori.
Quindi, i pazienti oncologici non-diabetici possono assumere metformina cloridrato per ritardare la resistenza ai farmaci mirata e prolungare la-sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS)? All'incontro annuale dell'ASCO di quest'anno sono stati presentati numerosi dati di ricerca sulla metformina cloridrato; Analizziamo nel dettaglio gli esiti dello studio.
1. La combinazione di metformina cloridrato e gefitinib non riesce a migliorare la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza globale nei pazienti trattati con-pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato naïve senza diabete
La ricerca preclinica lo indicametformina cloridratopuò sensibilizzare l'efficacia anti-tumorale degli EGFR-TKI, ma manca ancora una valida validazione di studi clinici. In questo contesto, i ricercatori del Daping Hospital hanno condotto uno studio clinico di fase II multicentrico, in doppio{3}}cieco, controllato con placebo-, i cui risultati sono stati presentati all'ASCO 2019.
Un totale di 224 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV precedentemente non trattati portatori di mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR- sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a due bracci: il braccio sperimentale ha ricevuto gefitinib orale 250 mg una volta al giorno più metformina cloridrato orale 500 mg una volta a settimana, mentre il braccio di controllo ha ricevuto gefitinib in combinazione con placebo. Dopo due settimane, il dosaggio della metformina è stato titolato fino a 1000 mg per via orale due volte al giorno. L'endpoint primario era il tasso di PFS a 1 anno; gli endpoint secondari includevano PFS, OS, tasso di risposta obiettiva (ORR) e profili di sicurezza.
Le caratteristiche di base erano ben bilanciate tra le due coorti. I risultati dello studio hanno mostrato che il tasso di PFS a 1 anno era pari al 41,2% nel braccio sperimentale rispetto al 42,9% nel braccio di controllo, senza alcuna differenza statisticamente significativa (P=0.6268). L'aggiunta di metformina cloridrato non ha prodotto miglioramenti nella PFS mediana (10,3 mesi contro . 11.4 mesi), nell'OS mediana (22,0 mesi contro . 27.5 mesi) o nell'ORR (66,0% contro . 66.7%). Non sono stati osservati benefici in termini di sopravvivenza legati alla terapia di combinazione con metformina in tutte le analisi dei sottogruppi. L'incidenza della diarrea è stata più elevata nel gruppo sperimentale (78,38% vs. 43.24%), mentre altri eventi avversi erano paragonabili tra i bracci.
Di conseguenza, i ricercatori hanno concluso che la somministrazione concomitante di metformina cloridrato non migliora gli esiti clinici per i pazienti con NSCLC avanzato non-diabetico con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR-che ricevono terapia con EGFR-TKI.
2. La metformina cloridrato combinata con la chemioradioterapia concomitante non conferisce alcun beneficio in termini di sopravvivenza
Guidato dal professor Theodoros Tsakiridis del Juravinski Cancer Centre canadese, lo studio di fase II NRG-LU001 ha valutato se la metformina cloridrato potesse aumentare l'efficacia della chemioradioterapia concomitante definitiva in pazienti non-diabetici con NSCLC in stadio IIIA/IIIB non resecabile.
Tra aprile 2014 e dicembre 2016, 170 pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 1:1. Il braccio di controllo ha ricevuto carboplatino più paclitaxel in concomitanza con radioterapia toracica (60 Gy), seguito da chemioterapia di consolidamento con carboplatino-paclitaxel. Il braccio sperimentale ha adottato lo stesso regime di chemioradioterapia più metformina cloridrato 2000 mg al giorno durante i cicli di chemioterapia.
I dati dello studio hanno rivelato tassi di PFS a 1 e 2 anni del 60,4% e 40,1% nel gruppo di controllo, rispetto al 51,3% e al 34,5% nel gruppo metformina, senza separazione statistica. I tassi di OS a 2 anni erano quasi identici nelle coorti: 65,4% (controllo) vs. 64.9% (metformina).
Nonostante la tollerabilità accettabile della metformina quando associata a chemioradioterapia concomitante definitiva per NSCLC localmente avanzato, la metformina cloridrato non è riuscita a prolungare la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza globale, né ha alterato i tassi di recidiva locale o metastasi a distanza.
3. La metformina cloridrato non apporta alcun beneficio clinico ai pazienti affetti da cancro alla prostata
Lo studio TAXOMET, uno studio prospettico multicentrico randomizzato di fase II, ha confrontato docetaxel più metformina cloridrato con docetaxel più placebo in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione- (mCRPC). L'endpoint primario era il tasso di risposta del PSA (riduzione del PSA maggiore o uguale al 50%); gli endpoint secondari comprendevano ORR, PFS, OS, sicurezza della metformina e qualità della vita (QoL). Sono stati reclutati in totale novant-nove pazienti. Non sono state rilevate disparità tra i gruppi: il tasso di risposta del PSA ha raggiunto il 72% e l’ORR il 28% in entrambi i bracci. La PFS mediana clinica/biologica è stata di 7,3 mesi (braccio metformina) rispetto a 5,8 mesi (braccio placebo, P=0.848) e l'OS mediana è stata di 24,2 mesi rispetto a . 19.7 mesi (P=0.53). In termini di eventi avversi, la diarrea ha mostrato una tendenza numerica verso una frequenza più elevata nella coorte di metformina (70% vs. 50%, P=0.072), con pochi episodi di grado 3-4 segnalati; tutte le altre tossicità erano equivalenti tra i gruppi. I punteggi QLQ-C30 raccolti durante il trattamento non hanno dimostrato differenze nella qualità della vita. Lo studio TAXOMET ha confermato che l’aggiunta di metformina cloridrato non produce benefici clinici tangibili per questa popolazione di pazienti.
Riepilogo completo e discussione supplementare
Nel complesso, gli studi di cui sopra suggeriscono che i pazienti diabetici affetti da cancro possono trarre beneficio dalla metformina combinata con agenti mirati, poiché numerosi studi hanno convalidato la sua attività anti-tumorale in questa popolazione. Tuttavia, evidenze coerenti indicano che i pazienti affetti da cancro non-diabetici non possono ottenere miglioramenti in termini di sopravvivenza dalla monoterapia con metformina o dai regimi di combinazione.
In particolare, sebbene gli studi sopra menzionati neghino i benefici terapeuticimetformina cloridratoper i pazienti oncologici non-diabetici, ricerche approfondite continuano a esplorarne i meccanismi anti-neoplastici. Ad esempio, uno studio clinico di fase III ha convalidato una certa efficacia anti-cancro della metformina cloridrato in pazienti affetti da cancro del colon-retto non-diabetici. La metformina combinata con l'eme sopprime la proliferazione delle cellule del cancro al seno triplo-negativo; la metformina degrada la PD-L1 per invertire la soppressione immunitaria-mediata dal tumore e potenziare le risposte immunitarie anti-tumorali.
Un recente studio condotto presso la West China School of Stomatology dell'Università del Sichuan ha inoltre scoperto che la metformina cloridrato elimina le proprietà delle cellule staminali delle cellule che danno origine al cancro della testa e del collo-e ne blocca la trasformazione maligna.
In conclusione, negli ultimi anni sono emerse numerose ricerche meccanicistiche sugli effetti antitumorali della metformina-, ma le conclusioni cliniche traslazionali unificate rimangono sfuggenti. Pertanto, la terapia clinica deve dare priorità alla gestione individualizzata del paziente, soprattutto quando si somministrano farmaci definiti “farmaci miracolosi”.
